蛋白質，是基因的產物，被視為是組成生命之基本材料。 它們在細胞內被合成並於正常的細胞運作中扮演許多不同的角色。 為了要使如機器般複雜的細胞發揮效能，正確的蛋白質必須在適當的時機出現在適當的地點。 這種情況要依靠一套複雜的調控系統以確保「有需要的特殊蛋白質才會被合成」，然後適當地將蛋白質送到正確的目的地，但那些無用的蛋白質，當身體不再需要時，會被移除。 

　　最後當這些無用的廢棄物累積在體內，如同街頭堆積的垃圾一樣，會對身體產生毒性，危害健康，細胞內受損或無用的蛋白的累積結果會危及正常細胞的運作功能及其存活。 為了避免細胞內無用蛋白質的累積，有許多機制存在，以確保這些無用的蛋白質能被消除（非正常細胞內所需之有用蛋白質）。 許多無用的蛋白質被貼上「標籤」（即附著在另一種所謂泛素（ubiquitin）的小型蛋白），以進行蛋白質的降解作用（degradation）。由於泛素介導的降解系統的抑制（inhibition of the ubiquitin-mediated degradation system），許多遺傳性運動失調皆起因於腦神經細胞核的聚集蛋白質形成「團狀（clumps）」「又稱包涵體 – inclusion bodies（註：包涵體-毒素於細胞內累積的過程中，產生新的構造物質。此物質為毒素代謝產物的堆積物）」。

　　 近年來，一些其他的類泛素蛋白質被發現，它附著在某種目標蛋白，為了許多不同的目的，會將目標蛋白貼上標籤。 在這個計畫中，我們已經研究出一種稱為「類泛素小型一號修飾因子」SUMO-1（small ubiquitin-like modifier 1）和一種漸進性運動失調症，稱為「神經細胞核內包涵體疾病」（neuronal intranuclear inclusion disease (NIID)）的關聯性。
　　
　　「神經細胞核內包涵體疾病」（NIID）可能是散發性的（註：無家族史病患），也可能是體染色體顯性遺傳模式，雖然尚無遺傳關聯性被建立。 遺傳性「神經細胞核內包涵體疾病」（NIID）是一種成年病發的中樞神經系統退化症伴隨四肢無力和步履失調、發音障礙、眼球轉動異常。 在病理學特徵上，它經由許多中樞神經及周邊神經系統中，大的核內包涵體（intranuclear inclusion bodies (NIs)）所描述。 我們發現，許多家族性「神經細胞核內包涵體疾病」（NIID）患者的腦部，普遍存在核內包涵體（intranuclear inclusion bodies (NIs)）也一致包含「類泛素小型一號修飾子」（SUMO-1）。 被「類泛素小型一號修飾因子」（SUMO-1）標識的蛋白質顯示具有多重的細胞功能，其中最值得注意的是當考慮到病發當時，它阻斷了泛素介導的蛋白質降解能力。 

　　這意味了在「神經細胞核內包涵體疾病」（NIID）中，不需要的蛋白質被「類泛素小型一號修飾因子」（SUMO-1）附著，可能造成細胞無法清除這些無用的蛋白質，造成這些蛋白質累積在核內包涵體（intranuclear inclusion bodies (NIs)）。 此外，我們還發現，在實驗室培養的神經細胞，用一種化學抑制劑，阻斷泛素介導的蛋白質降解作用，結果會形成核內包涵體(NIs)並含有「類泛素小型一號修飾因子」（SUMO-1），類似我們在這種疾病組織中所觀察到的。 
　　
　　在超顯微結構水準下顯示，核內包涵體（NIs）的聚集蛋白（aggregated proteins）會形成細小的纖維或細絲狀。 利用電子顯微鏡，我們發現，「類泛素小型一號修飾因子」（SUMO-1）和「神經細胞核內包涵體疾病」（NIID）核內包涵體（NIs）的纖維狀結構關係密切，這顯示「類泛素小型一號修飾因子」（SUMO-1）附著在纖維狀蛋白質。 其他數種的遺傳性運動失調症，包括脊髓小腦萎縮症第一型（SCA1）、脊髓小腦萎縮症第三型（MJD/SCA3）和脊髓小腦萎縮症第七型（SCA7），都和特定的基因突變，造成CAG（註：CAG是製造麩醯胺酸（glutamine）的指令密碼）核酸的重複擴增有關。 

　　DNA的遺傳密碼將CAG核酸編為氨基酸殘基物麩醯胺酸（glutamine），CAG核酸重複擴增的基因突變會造成相對應的突變蛋白質的累積，它具有過長的多麩醯胺酸徑（polyglutamine tracts），就象細絲結構在神經元內核內包涵體（NIs）的疾病一樣。 在CAG核酸重複擴增的疾病中的核內包涵體（NIs）利用針對多麩醯胺酸（polyglutamine）（註：會引發蛋白質錯誤摺疊，導致細胞凋亡，而傷害到小腦神經細胞）的抗體，可明確地被辨識。 但是我們發現，「神經細胞核內包涵體疾病」（NIID）核內包涵體（NIs）通常不會被「抗-多麩醯胺酸」（anti-polyglutamine）的抗體所辨識，這也顯示疾病與CAG核酸重複擴增的基因突變無關

　　在CAG核酸重複擴增的疾病中，核內包涵體（NIs）被認為對細胞具有毒性，因為它們會吸取使細胞發揮正常功能的蛋白質。我們發現，「神經細胞核內包涵體疾病」（NIID）核內包涵體（NIs）包含「類泛素小型一號修飾子」（SUMO-1），也隱含其他兩種重要的蛋白質CBP（CREB binding protein）（註：CBP蛋白能夠幫助轉錄和協調神經細胞中的生存信號）和ranGAP1。為了要鑑定出更多核內包涵體（NIs）的蛋白質成分，我們進行了一個所謂的「蛋白質體學問題研討」（proteomics approach）。 

　　我們自一個「神經細胞核內包涵體疾病」（NIID）案例中在其新鮮、冷凍的組織裡，純化出完整的核內包涵體（NIs），再用質譜儀分析蛋白質成分。初步的結果已經確認有其他十種以上的蛋白質伴隨不同的細胞功能可能和疾病的發展有關。

　　我們感謝國家運動失調基金會（National Ataxia Foundation）對我們正在進行中的研究及進一步對「神經細胞核內包涵體疾病」（NIID）發病的分子機制提供財務支持。